Excipients à effet notoire : liste complète et risques pour les patients
Qu'est-ce qu'un excipient à effet notoire ? Liste officielle ANSM/EMA 2024, contre-indications par maladie et conseils du pharmacien pour la substitution générique.
Vous venez de recevoir une ordonnance et votre pharmacien vous propose un médicament générique à la place de votre médicament habituel. Même principe actif, même efficacité thérapeutique — mais pas forcément les mêmes excipients. Et c’est là que tout se complique pour une minorité de patients : certains de ces composants qualifiés d’« inertes » peuvent, chez des personnes sensibles, déclencher des réactions allergiques, perturber un régime alimentaire strict ou se révéler franchement contre-indiqués dans certaines maladies. Ces substances portent un nom précis : les excipients à effet notoire (EEN).
Cet article vous donne toutes les clés pour comprendre ce que sont les EEN, identifier les plus fréquents, et savoir comment en parler avec votre pharmacien au moment d’une substitution — à la lumière de la liste révisée par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) en 2024.
📑 Sommaire de l’article
- 1. Qu’est-ce qu’un excipient ? Rôle et définition
- 2. Excipients à effet notoire : liste officielle et effets indésirables
- 3. EEN et maladies : qui doit faire attention ?
- 4. EEN contre-indiqués chez les enfants de moins de 3 ans
- 5. Cas particulier de l’alcool éthylique comme excipient
- 6. EEN et régimes alimentaires particuliers
- 7. Nouveautés 2024 : les polysorbates rejoignent la liste EMA
- 8. EEN et médicaments génériques : ce qu’il faut savoir
1. Qu’est-ce qu’un excipient ? Rôle et définition
Un médicament n’est jamais constitué d’un seul ingrédient. À côté du principe actif — la molécule qui soigne — se trouvent les excipients : des substances dépourvues d’activité thérapeutique propre, mais indispensables à la fabrication, à la stabilité et à l’administration du médicament. Pensez-y comme à la différence entre la farine dans un gâteau (le principe actif) et le beurre, le sucre, la levure : sans eux, le gâteau ne lève pas, ne se tient pas, n’a pas de goût.
Concrètement, les excipients remplissent plusieurs fonctions :
Les six grandes fonctions des excipients dans la formulation d’un médicament.
Dans l’immense majorité des cas, les excipients sont parfaitement bien tolérés. Mais pour certaines populations — patients allergiques, personnes souffrant de maladies métaboliques rares, enfants en bas âge, femmes enceintes — la présence de certains excipients peut poser un problème réel. Ces substances particulières s’appellent les excipients à effet notoire.
ℹ️ Définition officielle (EMA/ANSM)
Un excipient à effet notoire est « tout excipient dont la présence dans un médicament peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines catégories particulières de patients ». Sa présence doit obligatoirement figurer sur l’étiquetage et dans la notice, conformément à la directive européenne 2001/83/CE et aux recommandations de l’EMA (Guideline SANTE-2017-11668, révisée en 2024).
👨⚕️ Conseil au comptoir
La présence d’un EEN est toujours mentionnée dans la rubrique 2 de la notice (« Informations importantes concernant certains composants »). C’est le bon endroit à consulter avant de prendre un médicament pour la première fois, en particulier lors d’une substitution par un générique.
2. Excipients à effet notoire : liste officielle et effets indésirables
La liste des EEN est établie et régulièrement mise à jour par l’EMA (European Medicines Agency) et transposée en France par l’ANSM. Voici les principaux EEN que vous êtes susceptible de rencontrer, avec leur mécanisme d’action indésirable et les populations concernées :
| Excipient | Voies concernées | Effets / Contre-indications | Niveau de preuve ⓘ |
|---|---|---|---|
| Acide borique et sels | Orale, injectable | Contre-indiqué chez l’enfant < 3 ans (toxicité neurologique et rénale par accumulation) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Acide benzoïque et benzoates | Locale, injectable | Irritation peau/muqueuses/yeux ; risque de jaunisse (ictère néonatal) par déplacement de la bilirubine chez le nouveau-né | ⭐⭐⭐⭐ |
| Alcool benzylique | Injectable | Contre-indiqué chez l’enfant < 3 ans — risque de « syndrome de halètement » (gasping syndrome) par accumulation métabolique | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Amidon de blé | Orale | Réactions allergiques chez les personnes allergiques au blé ou souffrant de maladie cœliaque (intolérance au gluten) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Aspartam (E951) | Orale | Contre-indiqué en cas de phénylcétonurie : l’aspartam est métabolisé en phénylalanine, acide aminé toxique pour le cerveau des sujets déficients en phénylalanine hydroxylase | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Chlorure de benzalkonium | Oculaire, nasale, locale | Irritation oculaire, eczéma, bronchospasme ; endommage les lentilles de contact (tensioactif cationique qui altère les polymères) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Éthanol (alcool éthylique) | Orale, locale | Toxicité multiorgane, interactions médicamenteuses ; contre-indiqué chez la femme enceinte, l’enfant < 12 ans, les épileptiques et les hépatopathes | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Fructose | Orale (sauf topique) | Troubles digestifs en cas d’intolérance au fructose héréditaire (déficit en aldolase B) ; apport calorique à surveiller en cas d’obésité | ⭐⭐⭐⭐ |
| Huile d’arachide | Toutes voies | Réactions allergiques potentiellement sévères (anaphylaxie) chez les personnes allergiques aux cacahuètes ; déconseillé < 3 ans | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Huile de ricin et dérivés | Orale, injectable | Troubles digestifs ; en IV : bouffées de chaleur, dyspnée, hypotension ; déconseillé < 3 ans | ⭐⭐⭐⭐ |
| Lactose | Orale | Troubles digestifs (douleurs, ballonnements, diarrhées) en cas de déficit en lactase (enzyme intestinale qui coupe le lactose en glucose + galactose) — touche environ 30 % des adultes en France | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Parahydroxybenzoates (parabènes) | Toutes voies | Irritation cutanée, urticaire, dyspnée ; activité estrogénique faible discutée (perturbation endocrinienne à fortes doses) | ⭐⭐⭐ |
| Polysorbates 20 et 80 (E432, E433) NOUVEAU 2024 | Injectable, orale | Réactions allergiques pouvant aller jusqu’à l’anaphylaxie — particulièrement pertinent pour les biosimilaires, vaccins et biothérapies. Ajoutés à l’annexe EMA en avril 2024 (révision 4) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Propylèneglycol et esters | Locale, orale | Eczéma de contact ; accumulation toxique possible chez le nourrisson et l’insuffisant rénal (métabolisme lent) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Saccharose | Orale | Contre-indiqué en cas de déficit en sucrase-isomérase ou d’intolérance héréditaire au fructose ; apport calorique, risque dentaire | ⭐⭐⭐⭐ |
| Sodium (Na⁺) | Toutes voies | Apport en sodium à surveiller chez les patients sous régime hyposodé (insuffisance cardiaque, HTA, maladie rénale) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Sulfites et métabisulfites | Orale, injectable | Réactions allergiques pouvant déclencher des crises d’asthme chez les sujets sensibles (environ 5 % des asthmatiques) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Tartrazine et colorants azoïques | Orale | Réactions allergiques ; hyperactivité et déficit d’attention chez l’enfant en association (étude McCann et al., The Lancet, 2007) — évités dans les médicaments pédiatriques depuis les recommandations EMA 2010 | ⭐⭐⭐ |
Sources : ANSM, Liste des excipients à effet notoire (mise à jour 2024) ; EMA, Guideline SANTE-2017-11668, Annexe révision 4 (avril 2024) ; EMA/CHMP/302620/2017.
👨⚕️ Conseil au comptoir
Si un de vos patients vous signale qu’il a « mal réagi » à son générique sans pouvoir expliquer pourquoi, pensez en priorité aux EEN. La différence n’est pas dans le principe actif — c’est identique — mais dans la « garniture ». Comparez le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du princeps et du générique via la base de données publique des médicaments.
3. EEN et maladies : qui doit faire attention ?
Certains excipients sont particulièrement dangereux pour des patients atteints de maladies métaboliques spécifiques — des pathologies rares dans lesquelles l’organisme ne sait pas métaboliser correctement certains sucres ou acides aminés. Si vous souffrez d’une des maladies ci-dessous, signalez-le systématiquement à votre pharmacien, en particulier lors d’une substitution par un générique.
| Maladie | Ce qu’il se passe | EEN à éviter | Niveau de preuve |
|---|---|---|---|
| Intolérance héréditaire au fructose (déficit en aldolase B) | Le fructose-1-phosphate s’accumule et détruit les cellules hépatiques, rénales et intestinales | Fructose, sorbitol, maltitol, saccharose, sucres invertis (toutes voies sauf topique) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Galactosémie (déficit en galactose-1-phosphate uridyl-transférase) | Le galactose s’accumule, provoquant des dommages hépatiques, oculaires et cérébraux | Galactose, lactose (toutes voies sauf topique) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Syndrome de malabsorption glucose-galactose | Déficit du transporteur SGLT1 (cotransporteur sodium-glucose), provoquant des diarrhées osmotiques sévères dès l’ingestion de ces sucres | Galactose, glucose, lactose, saccharose, sucres invertis | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Déficit en lactase (hypolactasie) | Le lactose non digéré fermente dans le côlon : ballonnements, douleurs, diarrhées osmotiques | Lactose (voie orale) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase) | La phénylalanine s’accumule dans le cerveau et provoque un retard mental si le régime n’est pas contrôlé | Aspartam, phénylalanine (toutes voies sauf topique) | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
| Déficit en sucrase-isomérase | Le saccharose et l’isomaltose ne sont pas clivés par l’enzyme intestinale : même tableau que l’intolérance au lactose | Saccharose (voie orale) | ⭐⭐⭐⭐ |
| Allergie aux arachides / soja / sésame | Mécanisme IgE-médié : les protéines résiduelles dans les huiles raffinées peuvent déclencher une réaction anaphylactique | Huile d’arachide, huile de soja et dérivés, lécithine de soja, huile de sésame | ⭐⭐⭐⭐⭐ |
⚠️ Attention : les maladies métaboliques rares ne sont pas anodines
Des maladies comme l’intolérance héréditaire au fructose ou la galactosémie peuvent mettre en jeu le pronostic vital si un EEN est administré sans précaution. Elles sont souvent dépistées dès l’enfance, mais certaines formes atténuées ne sont découvertes qu’à l’âge adulte. En cas de doute, orientez vers un médecin spécialisé en maladies métaboliques.
👨⚕️ Conseil au comptoir
Lors de la dispensation d’un générique, si votre patient présente une des maladies listées ci-dessus, vérifiez impérativement la composition du générique proposé. En cas de doute, préférez une spécialité sans l’EEN incriminé — la réglementation vous y autorise explicitement (art. R.5121-9-1 du Code de la santé publique).
4. EEN contre-indiqués chez les enfants de moins de 3 ans
Le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 ans constituent une population à risque particulier. Leur système enzymatique hépatique est immature (notamment les cytochromes P450 et les enzymes de conjugaison), et leur barrière hémato-encéphalique est plus perméable qu’un adulte : certains excipients parfaitement tolérés chez l’adulte peuvent s’y accumuler et devenir toxiques.
🚫 Contre-indications absolues chez l’enfant de moins de 3 ans
- Acide borique (voie orale si dose > 3 mg/kg/j ou injectable si > 100 µg/100 mL) — neurotoxicité et néphrotoxicité par accumulation
- Alcool benzylique (par voie injectable) — « gasping syndrome » : acidose métabolique, convulsions, insuffisance respiratoire
- Huile de ricin (toutes voies) — hypotension, dyspnée
- Huile d’arachide (toutes voies) — risque anaphylactique
👨⚕️ Conseil au comptoir
Pour tout médicament destiné à un enfant de moins de 3 ans, vérifiez systématiquement la présence d’alcool benzylique dans les injectables (notamment dans les ampoules utilisées pour les préparations hospitalières) et d’acide borique dans les solutions auriculaires ou ophtalmiques. Ces informations figurent dans le RCP, rubrique 4.4 (mises en garde) et 6.1 (liste des excipients).
5. Cas particulier de l’alcool éthylique comme excipient
L’éthanol (alcool éthylique) est un solvant très efficace, largement utilisé dans de nombreuses formes galéniques : solutions buvables, teintures, sirops, gels et même certains sprays nasaux. Mais c’est aussi une substance psychoactive et hépatotoxique à doses suffisantes. La réglementation distingue deux seuils :
| Dose journalière d’éthanol (via le médicament) | Statut | Populations concernées |
|---|---|---|
| 0,05 g – 3 g / jour | ⚠️ Déconseillé | Femmes enceintes, enfants < 12 ans, personnes alcoolodépendantes, épileptiques, hépatopathes |
| > 3 g / jour | 🚫 Contre-indiqué | Mêmes populations, plus strict |
ℹ️ Interaction médicamenteuse à ne pas négliger
L’éthanol inhibe le métabolisme de nombreux médicaments via les cytochromes CYP2E1 et CYP3A4 (anticoagulants oraux, benzodiazépines, paracétamol en surdosage). Pour les patients sous métronidazole, disulfirame ou certains antifongiques, l’éthanol excipient peut déclencher une réaction de type disulfirame (bouffées de chaleur, nausées, tachycardie). La quantité d’alcool dans un médicament est indiquée sur la notice en milligrammes par dose.
👨⚕️ Conseil au comptoir
Concrètement : un sirop aromatisé courant peut contenir 5 à 10 % d’alcool. Pour une cuillère à soupe (15 mL), cela représente 0,75 à 1,5 g d’alcool. Chez un nourrisson de 7 kg, la dose journalière maximale recommandée est de 0,35 g. Restez vigilant sur les sirops antitussifs et les solutions buvables à base de plantes.
6. EEN et régimes alimentaires particuliers
Pour certains patients astreints à des régimes alimentaires stricts, les excipients peuvent représenter des apports non négligeables et perturber l’équilibre recherché. Voici les situations à surveiller :
| Type de régime | EEN à surveiller | Pourquoi ? |
|---|---|---|
| Régime pour diabétique | Glucose, saccharose, sucre inverti, maltodextrine | Apport glucidique pouvant déséquilibrer la glycémie, surtout si traitement hypoglycémiant |
| Régime pauvre en sodium (HTA, insuffisance cardiaque) | Sodium (Na⁺) sous toutes ses formes | Un comprimé effervescent peut apporter jusqu’à 300–500 mg de sodium (soit l’équivalent d’un quart de cuillère à café de sel) |
| Régime pauvre en potassium (insuffisance rénale) | Potassium (K⁺) | Risque d’hyperkaliémie chez l’insuffisant rénal ou le patient sous IEC/ARA2/antialdostérone |
| Régime sans gluten (maladie cœliaque) | Amidon de blé (si non certifié sans gluten) | Présence possible de gliadines (protéines du blé), bien que les amidons pharmaceutiques soient généralement très purifiés |
👨⚕️ Conseil au comptoir
Pensez à interroger systématiquement les patients sous régime hyposodé sur la prise de médicaments effervescents ou de sachets (beaucoup contiennent du bicarbonate de sodium). Une simple formule peut changer : « Prenez-vous des médicaments sous forme de comprimés effervescents ou de sachets à dissoudre?»
7. Nouveautés 2024 : les polysorbates rejoignent la liste EMA
En avril 2024, l’EMA a publié la quatrième révision de son annexe sur les excipients à effet notoire (EMA/CHMP/302620/2017 Rev. 4). La principale nouveauté concerne les polysorbates — des tensioactifs non ioniques (polysorbate 20, ou Tween® 20, et polysorbate 80, ou Tween® 80) — qui intègrent officiellement la liste des EEN.
ℹ️ Pourquoi les polysorbates sont-ils maintenant classés EEN ?
Les polysorbates sont des excipients omniprésents dans les médicaments biologiques — anticorps monoclonaux, insulines, biosimilaires, vaccins — où ils stabilisent les protéines en solution en empêchant leur agrégation. Les données de pharmacovigilance accumulées ont mis en évidence un risque de réactions anaphylactiques chez des patients sensibilisés, y compris pour des doses faibles en injection. Depuis 2024, tout médicament contenant du polysorbate doit mentionner en notice : « Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. »
🔑 À retenir pour la pratique
Si un de vos patients a présenté une réaction allergique à un vaccin ou à une biothérapie injectable, pensez à vérifier la présence de polysorbates dans la formulation. Un antécédent de réaction aux polysorbates peut théoriquement contre-indiquer certains vaccins COVID-19 à ARNm (qui en contiennent) — point à documenter dans le dossier patient et à signaler au médecin. De même, les patients allergiques aux PEG (polyéthylèneglycols) peuvent présenter une sensibilité croisée avec les polysorbates en raison de la structure chimique commune (chaînes PEG).
Par ailleurs, la nouvelle directive de juin 2024 (Guideline on Excipients in the labelling and patient information leaflet of medicinal products for human use, version 1.0) précise les modalités de mise en conformité pour les titulaires d’AMM : toute nouvelle demande d’AMM doit déjà respecter le nouveau texte ; pour les médicaments déjà autorisés, une variation de type IB doit être soumise dans les 3 ans suivant la publication de la révision concernée.
👨⚕️ Conseil au comptoir
En pratique immédiate : lors de la dispensation d’un biosimilaire ou d’un vaccin injectable, vérifiez la présence de polysorbates dans le RCP (rubrique 6.1) et interrogez le patient sur ses antécédents allergiques. Cette question prend un relief particulier chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou ayant des antécédents d’allergie aux PEG.
8. EEN et médicaments génériques : ce qu’il faut savoir
La substitution par un générique est une opportunité de changer d’excipients — en bien comme en mal, selon le profil du patient. La réglementation française (article R.5121-9-1 du Code de la santé publique) prévoit que lors d’une substitution impliquant un EEN :
- Il est recommandé de choisir un générique contenant le(s) même(s) EEN que le princeps, ou en étant totalement dépourvu ;
- La substitution par un générique contenant un EEN différent du princeps reste possible, mais doit être accompagnée d’une information adaptée au patient ;
- Dans tous les cas, le pharmacien a un devoir d’information sur les EEN présents dans la spécialité délivrée.
ℹ️ Comment comparer rapidement deux médicaments ?
La Base de Données Publique des Médicaments (medicaments.gouv.fr) permet de consulter le RCP et la notice de tout médicament disponible en France — princeps et génériques. La liste des excipients se trouve en rubrique 6.1, et les EEN sont identifiés en rubrique 2 de la notice et en rubrique 4.4 du RCP.
📋 Tableau récapitulatif : EEN et populations à risque
| EEN | Femme enceinte | Enfant < 3 ans | Diabétique | Insuffisant rénal | Allergique | Maladie métabolique |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Éthanol | 🚫 | 🚫 | — | ⚠️ | — | 🚫 |
| Aspartam | — | — | — | — | — | 🚫 PKU |
| Lactose | — | — | ⚠️ | — | — | 🚫 Galact. |
| Sodium | — | — | — | ⚠️ | — | — |
| Huile d’arachide | — | 🚫 | — | — | 🚫 | — |
| Polysorbates 2024 | — | — | — | — | ⚠️ | — |
| Alcool benzylique | — | 🚫 IM | — | — | — | — |
🚫 Contre-indication formelle · ⚠️ Précaution / surveillance · — Sans risque particulier dans cette population · PKU = phénylcétonurie · Galact. = galactosémie · IM = voie intramusculaire/injectable
👨⚕️ Conseil au comptoir — les 5 questions à poser
- Avez-vous des allergies alimentaires connues (arachide, soja, sésame, blé) ?
- Êtes-vous intolérant au lactose ou avez-vous des troubles digestifs aux sucres ?
- Suivez-vous un régime sans sel, sans sucre ou pauvre en potassium ?
- Avez-vous un problème hépatique ou une épilepsie (pour l’éthanol) ?
- Portez-vous des lentilles de contact (pour le chlorure de benzalkonium dans les collyres) ?
🔑 En résumé
Les excipients à effet notoire sont des composants présents dans les médicaments qui, bien que dépourvus d’activité thérapeutique propre, peuvent provoquer des effets indésirables chez certains patients sensibles. Leur liste est établie par l’EMA et l’ANSM, et mise à jour régulièrement — la dernière révision d’avril 2024 a ajouté les polysorbates à cette liste, en raison de leur potentiel allergisant dans les médicaments biologiques.
Les populations les plus exposées sont les enfants de moins de 3 ans, les personnes souffrant de maladies métaboliques rares (phénylcétonurie, galactosémie, intolérance héréditaire au fructose), les patients allergiques et ceux astreints à des régimes alimentaires stricts. À chaque substitution par un générique, pensez à vérifier les EEN et à interroger votre patient sur ses antécédents — c’est l’un des actes pharmaceutiques les plus sous-estimés et pourtant les plus importants.
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Sources : ANSM, Répertoire des médicaments génériques, mise à jour mai 2024 · EMA, Annex to the European Commission guideline on excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use, SANTE-2017-11668, Révision 4, avril 2024 (EMA/CHMP/302620/2017) · EMA, Guideline on Excipients in the labelling and patient information leaflet of medicinal products for human use, Version 1.0, juin 2024 · McCann D. et al., « Food additives and hyperactive behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community », The Lancet, 2007 · Base de Données Publique des Médicaments, ANSM · EMA — Excipients guideline
Avertissement : Cet article est rédigé à titre informatif par un Docteur en Pharmacie. Il ne se substitue pas à un avis médical ou pharmaceutique personnalisé. En cas de doute sur la composition d’un médicament ou sur votre tolérance à un excipient, consultez votre pharmacien ou votre médecin.